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      多肽藥物市場情況及發展趨勢分析
      上傳日期:2020-11-11 09:44:00  瀏覽次數:2610

      以下文章來源于火石創造 ,作者張新


      多肽通常是指10-100個氨基酸通過肽鍵鏈接而成的化合物,從發現至今已有超過百年的歷史,作為藥物應用也已超過70年。多肽是生物體內天然存在的生物活性物質,迄今在生物體內發現的已有上萬種,作為激素、神經遞質、細胞生長因子等信號分子參與體內眾多生理功能,作為體內多肽不足的替代物。多肽藥物包含用于疾病預防、診斷和治療的多肽或其修飾物,根據功能可以分為多肽疫苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽等,主要用于哮喘、過敏、肝炎、艾滋病、腫瘤、糖尿病等疾病的治療。


      一、多肽藥物市場情況

      近些年,多肽藥物作為國內外生物醫藥創新研發的重點領域,一直保持良好的發展前景。多肽藥物在全球生物醫藥市場中占比較小,但發展迅速,2019年全球多肽藥物市場規模突破300億美元,年均復合增長率保持在10%左右。根據Cortellis統計數據顯示,截至2019年5月,全球多肽合成藥物大概有1153種。

      由于多肽藥物研發難度高,價格比較昂貴,市場主要集中在北美和歐洲等發達國家,全球大型藥企也加大對多肽藥物的布局,如羅氏、輝瑞、賽諾菲等加大對多肽藥物的研發,并通過收購、并購收獲了不少上市藥物。不過隨著2015年-2019年多肽專利藥大量到期,仿制藥大量上市,中國、印度等新興經濟體將與歐美國家爭奪部分市場,多肽原料藥廠家將受益于仿制藥市場的增長。

      我國多肽藥物起步較晚,市場較小,但增速遠大于全球,2019年市場規模超800億元,年復合增長率超過15%。我國上市多肽藥物約40種,其中有過半的品種實現了國產化,但進口產品仍占據主要市場。

      國內從事多肽藥物研發生產的企業數量較多,但規模小、市場集中度低,同業競爭激烈。隨著國內加大對多肽藥物的研發投入,以諾華制藥、美國賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業雖然依舊占據一定優勢,但本土翰宇藥業、中和藥業、地奧九泓、中肽生化、蘇豪逸明和雙成藥業等企業也正在崛起。盡管我國在多肽原料方面已初具規模,但多為低于10個氨基酸的初級產品,高端多肽原料依然依賴進口。


      二、多肽藥物的特點

      多肽藥物與化藥、蛋白藥物相比,由于分子量介于兩者之間,兼具了兩者的一些特性,既具有小分子化藥穩定性較好、純度高、質量可控的特點,又具有蛋白藥特異性強、生物活性高等特點。但由于工藝復雜、難度較大,因此成本較高。

      表1 多肽藥物、傳統化學藥物、蛋白質藥物比較


      資料來源:藥學進展

       

      多肽藥物給藥途徑單一、不能口服。一方面,由于多肽藥物受多肽酶的影響,易被降解、半衰期較短、穩定性較低;另一方面,由于多肽藥物難以穿過腸粘膜,所以給藥途徑主要是通過靜脈注射或滴注等方式。


      三、多肽藥物制備方法

      多肽藥物主要通過動植物中提取、化學合成和基因重組三種方式來制備,其中以化學合成為主。目前,全球上市的多肽藥物中90%以上是通過化學合成制備。

      1.從動植物中提取,是先用物理、化學技術對動植物組織進行初步處理,然后經過酶解或其他消解技術降解蛋白前體,最后利用溶劑將多肽進行提取。但由于動植物體內活性多肽物質含量很低,提取純度較低,且存在潛在的生物安全風險,限制了在臨床上的應用,技術正逐漸被淘汰。

      2.化學合成方法主要有固相合成與液相合成兩種,生產工藝復雜、步驟繁多,生產一個多肽分子有時超過百步工藝,大大增加了生產難度和生產成本。

      液相合成是將氨基酸或多肽配置成均相溶液,以N-保護氨基酸為起始氨基酸,將不反應集團進行保護,將反應集團進行活化,進行合成反應,逐步鏈接氨基酸殘基,多肽合成后進行純化,去除未反應物質。此方法也可以通過分段合成,每步純化,最后再合成目標多肽藥物的方式進行。

      固相合成是將第一個保護氨基酸的C端固定在樹脂等固相載體上,依次與后續的氨基酸進行反應,延長肽鏈至目標長度,最后用酸將多肽從載體解離下來,并脫去保護集團,經過液相色譜純化,得到目的多肽。固相合成是目前應用最多的合成方法,由于提純工程簡單,易于自動化和半自動化生產,極大地推動了多肽藥物的發展。

      隨著化學合成技術的不斷進步,國際上多肽長度最多已達到40個氨基酸。我國多數企業只能合成10個氨基酸以內的多肽,能達到20、30個氨基酸的企業還較少。

      3.基因重組法是利用DNA重組技術將目的基因進行載體構建,然后將載體轉染到真核細胞或原核細胞內,表達目的多肽,然后進行提取、純化。此法主要用于制備氨基酸數量較多的長肽,和具備一定空間構象的復雜多肽。由于在體內合成,所含氨基酸為天然氨基酸,所以獲得具有修飾的多肽時,需要在合成的多肽基礎上經過進一步化學反應。

       

      表2 三種多肽生產工藝比較


      資料來源:東吳證券、火石創造


      四、多肽藥物重點企業及重磅產品

      相比國外,國內多肽藥物起步較晚,但隨著多肽藥物良好的市場表現,除外企進入國內布局外,國內以恒瑞醫藥、復星醫藥、長春高新、麗珠集團、通化東寶、健康元、華東醫藥、樂普醫療等龍頭企業也正大量跨界布局,同時誕生了翰宇藥業、中肽生化、中和藥業、雙成藥業、蘇豪逸明、圣諾生物等以多肽藥物研發生產為主的特色企業。部分多肽藥物企業通過并購,拓展產業鏈,如瀚宇藥業通過收購成紀藥業,獲得注射給藥醫療器械,特別是其注射筆、注射架、“二合一”等產品,與多肽藥物相互結合,形成了原料藥、制劑、給藥器械一體化的產業體系,極大提高了企業的市場競爭力。

      全球上市的多肽藥物大概有將近100種,主要集中在抗腫瘤、糖尿病、免疫調節、心血管疾病等慢性病的治療上,合計占比約在80%以上。主要銷售額超10億美元的重磅品種有格拉替雷、利拉魯肽、度拉糖肽、奧曲肽、亮丙瑞林、特立帕肽、艾塞那肽和戈舍瑞林等。

      與全球市場不同,我國上市的40多種多肽藥物主要集中在免疫調節、消化系統、抗腫瘤三大領域,占比將近90%左右,其中免疫調節用藥占總市場的一半以上。我國市場較好的產品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奧曲肽、生長抑素和亮丙瑞林等,其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我國的特色產品。


      五、多肽藥物發展趨勢

      通過多種方式增強多肽藥物的穩定性。多肽藥物的穩定性是制約其發展的一個重要因素,為了增強多肽結構的穩定性,科研人員致力于通過對多肽結構進行改造和增加屏障,來實現穩定性的優化。對多肽進行改造是將多肽改造成環型,修飾氨基酸骨架,插入非天然氨基酸,替換個別氨基酸,偶聯聚乙二醇、脂質和蛋白質等結構,延長蛋白的半衰期,來增加多肽的穩定性,減少多肽藥物的注射頻率。

      優化多肽藥物遞送系統??诜o藥系統:將多肽藥物與促滲透劑等結合,增加腸粘膜的通透性,使多肽藥物可以快速通過腸粘膜,被吸收進入血液,實現口服多肽藥物的應用,但整體而言,口服效果要低于注射效果。2019年諾和諾德口服索馬魯肽獲批上市,作為唯一的GLP-1類口服藥物,對市場形成了沖擊,但據臨床數據顯示,生物利用率僅有1%左右,且在服用時會受多種限制。盡管如此,隨著研究的不斷突破,口服多肽藥物依舊是重要的研發方向。注射給藥系統:主要是應用高分子物質對多肽進行包裹,阻隔多肽與蛋白酶之間的接觸,對多肽起到保護作用,除了現在已開始應用的注射用微球,還有研究將多肽包埋于脂質體,通過靜脈注射起到緩釋效果。


      小結

      隨著人口老齡化加速、患病率持續上升等因素的影響,我國多肽藥物市場空間巨大,雖然國產多肽藥物與國際水平有較大差距,但受國家政策支持的影響,國內多肽藥物研發進展迅速,將加快對進口多肽藥物的國產替代。

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